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药物的转运代谢与药效关系
添加日期:2011年2月11日 ????? 浏览次数:2410

第一章 药物的转运代谢与药效关系
药物的体内过程一般分为吸收、分布、代谢和排泄。吸收、分布和排泄统称为转运。 药效产生依赖于吸收和分布;代谢和排泄则控制了药物的作用过程和持效时间。药物的转运代谢与药物的化学结构和理化性质密切相关。

第一节 药物的化学结构和转运
药物转运必须通过各种屏障,如各种细胞的外膜、细胞内的线粒体和微粒体等的外膜。这些膜统称为生物膜。目前认为生物膜结构为流动镶嵌模型。以双层分子脂质为支架,蛋白质(包括酶或受体)吸附在表面或嵌入脂质层中,其亲水性基团均向外,疏水性基团均向内。药物通过生物膜的方式有:(1)被动过程:一种是简单扩散被动扩散,药物从高浓度区向低浓度区扩散,不需能量;另一种是加速扩散易化扩散,先与生物膜上的载体形成络合物,同上扩散过生物膜后再解离出来。(2)主动过程:一种是有酶或载体蛋白参与的主动转运,利用代谢产生的能量逆浓度梯度或电势梯度转运,具有饱和性、专一性和竞争性。另一种为吞饮过程,细胞膜折迭凹入,即行封口,在酶作用下封闭在内的膜溶解。
一、药物吸收
药物吸收除受许多生理因素影响外,其化学结构、酸碱性、解离度、脂水分配系数、晶型及颗粒大小等均有显着影响。
(一)胃肠道吸收胃的pH值为1-3,小肠5-7,大肠7-8。药物的吸收与其解离度和脂水分配系数有关。中性化合物的胃肠道吸收主要取决于其亲脂性,脂溶性大则易吸收。盐类化合物的吸收与其pKa及脂溶性有关,非离子型易被吸收。此外,离子对形成、表面活性、晶形等都对吸收有影响
(二)口腔和舌下吸收 pH8-9时易吸收,碱类吸收随pH增大而增加;长链脂肪酸类随pH增大而减少,又随烃链长度的增加而增加(与脂溶性的增加相平行)。
(三)呼吸道吸收脂溶性药物易从鼻粘膜吸收,挥发性药物易透过肺泡膜进入血液。固体和液体药物可制成气溶胶。
(四)皮肤吸收脂溶性药物易通过表皮角质层和脂蛋白,为被动扩散,无选择性;亲水性药物易通过毛囊和汗腺(面积太小)。
二、药物分布
给药后药物随血流可逆转运于身体各组织,称为分布
(一)血液循环和药物分布血液循环起着运载、储存、代谢和缓冲等作用,是关键性的中心环节。
许多脂溶性、未电离药物很易经细胞膜透入血细胞。 (二)蛋白结合和药物分布 与蛋白结合是影响分布、代谢和排泄的重要因素。与血浆蛋白结合后,分子增大,不能通过生物膜,而留在血液中。结合药物不能直接进行代谢转化,可减慢代谢和排泄。
(三)脂质和脂肪中的分布磷脂及脂肪组织约占体重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含强负电性取代基(氧、氮、硫、卤素)而产生键偶极的化合物,均能在脂质和脂肪中分布。
(四)血脑屏障、胎盘屏障和药物分布血浆和脑脊液pH相差很小,脂溶性物质在屏障两侧可迅速达到同样浓度。新生儿因发育不全,需注意。胎盘仅对高分子化合物(分子量>1000)起屏障作用。
三、药物排泄
药物及其代谢物主要由肾随尿排泄。高极性或高电离的药物分子通常以原型由尿排出。未被代谢的脂溶性药物可由肾小管膜再吸收入血。和蛋白结合的药物不能通过肾小球膜而保留在血中。药物排泄有竞争性。此外。药物又可经胆汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出,其中又以胆汁(分子量>300)排泄为主。有些药物结合物随胆汁至小肠,可被肠道菌丛的酶分解,又被小肠吸收回肝,称为肠肝循环

第二节 药物的化学结构和代谢
第一期反应称生物转化反应(biotransformation reaction),包括氧化、还原、水解等。第二期反应称结合反应(conjugation reaction),系和内源性物质相结合的反应。
一、药物的生物转化途径
(一)氧化反应 肝微粒体酶系组成:(1)血红蛋白族,统称细胞色素P-450系(为双功能,也能催化芳香偶氮和硝基化合物生成芳伯胺)。(2)黄素蛋白双功能氧化酶,称为NADPH细胞色素C还原酶或NADPH细胞色素P-450还原酶(也能催化含氮和含硫有机化合物的氧化)。(3)磷脂酰胆碱。
细胞色素P-450作为递氢因子与 底物和氧结合;NADPH-细胞色素C还原酶为电子载体,电子来回于二种酶之间;磷脂酰胆碱只起电子转移的促进作用。肝微粒体细胞色素P-450酶系可催化下列反应:芳烃的羟化、脂烃的羟化、去烃反应、脱胺、脱硫、脱卤、偶氮还原、硝基还原、过氧化和环氧化等反应。
(二)还原反应 偶氮化合物、硝基化合物和卤烷烃经微粒体酶系NADPH细胞色素C还原酶参与,进行还原反应。偶氮化合物在偶氮还原酶催化下,偶氮断裂形成芳伯胺。大多数苯型芳香硝基化合物可被硝基还原酶还原,先生成亚硝基及羟胺中间体,再形成芳伯胺;但硝基呋喃类药呋喃西林(V)的硝基则不被代谢还原。代谢酶和药物之间存在立体选择性。其它基团,如双硫键可还原成巯基,双键可被饱和,叔胺的氮氧化物还原,再形成叔胺。
(三)水解反应酯、酰胺和羧酸衍生物易被水解酶催化水解。羧酸酯水解酶的底物专一性不高,大多数酯类可被广布的酯酶水解。酰胺和酰肼由蛋白水解酶催化水解,与酸碱催化水解相似。一般比酯的水解更慢。酰胺的水解也明显受空间效应和电性效应的影响。
二、药物的结合途径
药物的官能团或代谢产生的官能团与内源性化合物(由糖、脂质或蛋白质等衍生的结合剂)相结合的反应,称药物结合反应合成反应。结合反应产物多失去生物活性,并增大极性和水溶性,易于排泄。
(一)葡糖苷酸(Glucuronide)的合成具有羟基、氨基、羧基和巯基等的药物或生物转化代谢物与肝提供的活化型尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA,I)缩合,分别形成O-葡糖苷酸(分为醚型和酯型)、N-葡糖苷酸和S-葡糖苷酸。
(二)硫酸酯的合成酚、醇、胺及多糖等经代谢结合,形成硫酸酯和氨基磺酸酯。在磺基转移酶的催化下,由硫酸化剂3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸(PAPS,I)提供一活性硫酸基,使底物硫酸化。体内生成硫酸酯的能力有限,易饱和,也易受其它药物竞争影响。
(三)酰胺合成 芳基脂肪酸(如苯乙酸)、芳基和杂环羧酸(如烟酸),在辅酶A(CoASH)参与下,先形成活化型酸,再与氨基酸(甘氨酸最常见)结合。芳胺基的乙酰化在乙酰辅酶A:芳胺N-乙酰转移酶的催化下进行。
(四)硫醚氨酸的合成 硫醚氨酸的合成(Mercapturic acid)为N-乙酰半胱氨酸的S-衍生物(I),由谷胱甘肽(Glutathione,II)合成。底物先与谷胱甘肽结合,在专一酶催化下,依次降解,生成谷氨酸和甘氨酸。最后使氨基乙酰化而成硫醚氨酸。谷胱甘肽S-转移酶系有二个主要作用:(1)使亲核试剂谷胱甘肽与有害的亲电试剂结合以保护细胞内蛋白质和核酸的其它亲核中心。(2)使这些亲电试剂由尿或胆汁排泄。这一酶系根据底物的R结构不同,各有其专一作用的转移酶。
(五)甲基化反应为内源性化合物代谢中常见的反应。
(六)与氰化物的结合反应主要由肝的硫氰酸酶所催化,由硫酸盐提供硫而结合成硫氰酸盐。
三、药物代谢的立体选择性
(一)底物立体选择性手性底物的两个对映体的代谢速率不同。
(二)代谢产物立体选择性无手性中心的药物代谢后,如产生新的手性中心,显示对映异构体间的代谢差异。
(三)底物-产物立体选择性物性分子代谢时产生另一新的物性中心,更呈现立体选择性。
四、影响代谢的药物相互作用
酶的诱导,系指增加酶的合成速率或酶的活性。乙醇、苯妥英、格鲁米特、甲丙氨酯、尼可刹米、苯巴比妥和保泰松等均为人体药物代谢酶的诱导剂。还有香烟中的多环芳烃,食物中的黄嘌呤和黄酮化合物以及杀虫剂中的卤烃等。有些药物可抑制药物代谢酶使药效增强。

第三节 对合理用药及新药设计的指导作用
一、合理用药给药途径、婴幼儿、老弱、人种、药物互相作用、吸烟喝酒、慢性肝病等对药物转运都有很大影响。
二、新药设计
(一)前药的设计 前药一般为无活性的化合物,经过体内生物转化,形成有治疗作用的药物。其方法系对有活性的药物进行结构修饰,以提高稳定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及适用于制剂和服用等,使更好地发挥疗效。
(二)软药的设计有生物活性的药物按预知生效后迅即代谢的途径设计而成的新药称为“软药”(soft drugs)。
(三)从代谢速率调节药物的作用时间可从代谢速率角度进行结构修饰。
(四)从转运规律调节药物的作用部位 跟据药物的转运规律,考虑溶解度、pKa、分子大小和结构稳定性等因素进行结构改造,以达到药物进入特定部位的要求。

 
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